Thèse
Publié le 26 octobre 2021 | Mis à jour le 20 juillet 2022

Clément ROUICHI 2021 - 2024 - Interactions entre tissus sains et cellules tumorales : rôles dans la modulation du statut immunitaire et de la radiosensibilité après radiothérapie

équipes CEA-PROMIT/ CIBEST PhD director: Serge Candéias, co-director: Jean-Luc Ravanat

Les données de la littérature et nos travaux récents indiquent/suggèrent que l'activation de voies inflammatoires peut influer sur l'efficacité anti-tumorale de la radiothérapie (RT) et moduler la radiorésistance des cellules tumorales irradiées en les protégeant de l'apoptose (voie COX-2/IAP-2) et/ou l'action cytotoxique du système immunitaire (voie cGAS/STING). Ces différents mécanismes ne sont pas exclusifs. Ils font intervenir la production de seconds messagers nucléotidiques (cGAMP, cAMP) et des médiateurs inflammatoires (prostaglandines, interférons, cytokines) sécrétés ou diffusibles, suggérant que ces effets peuvent être transmis dans l'environnement des cellules irradiées (effets bystanders), via l'action de transporteurs et récepteurs membranaires. Lors de travaux préliminaires, nous avons observé l'induction transitoire de l'expression de gènes codant pour des protéines anti-apoptotiques et/ou immunosuppressives dans des cellules sanguines ou endothéliales humaines primaires irradiées (rayons γ), suggérant que les voies COX- 2/IAP et cGAS/STING sont activées dans des cellules normales et pourraient influencer la survie de cellules tumorales. De manière intéressante, ces phénomènes ne sont observés que pour des expositions supérieures à 5 Gy. A l'heure actuelle, la régulation de ces mécanismes dans les cellules normales et leur influence sur le devenir des cellules tumorales n'est pas déterminée. Ce projet a pour but d'étudier les interactions entre le système immunitaire et la réponse aux radiations, en relation avec la radiosensibilité des cellules irradiées. Nous voulons plus particulièrement d'une part déterminer si la réponse cellulaire induite par l'irradiation peut inhiber la réponse immunitaire anti-tumorale, et d'autre part étudier comment l'activation d'une réponse inflammatoire peut moduler la survie de cellules irradiées et des cellules voisines. Ces travaux seront tout d'abord menés sur des cellules primaires humaines (cellules endothéliales, cellules mononuclées sanguines, fibroblastes). Ces résultats obtenus in vitro seront vérifiés ex vivo dans des échantillons de sang de patients traités par RT pour un cancer de la prostate par IMRT ou SABR, i.e. exposés à des doses de 2 Gy ou 7.5 Gy, dont nous disposons. Nous analyserons ensuite les interactions entre réponses immunitaires et sensibilités aux radiations dans des modèles de cellules tumorales différant par leur radiorésistance, soit de manière intrinsèque, soit en fonction des conditions de culture et/ou de traitement (irradiation à différents TELs ou en conditions hypoxiques par exemple). Les modèles tumoraux les plus adéquats seront choisi avec, et fournis par nos collègues du WP3 (C. Rodriguez-Lafrasse, IP2I, PRISME/LRCM).

  • Auteur(s)
    Clément Rouichi